人体的内源性UDCA 是肠道菌群的7-羟基类固醇脱氢酶 (7-HSDH) 将鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA) 的7α-羟基异构为7β-羟基形成的一种次级胆汁酸。UDCA 通常在人体胆汁酸池中仅占很少部分，主要以熊去氧胆酰甘氨酸 (GUDCA)和熊去氧胆酰牛磺酸 (TUDCA)的形式存在，并被宿主及肠道菌群的转运和代谢系统通过肠肝循环蓄积在肝-胆-肠构成的胆汁酸池中，每餐后进行约二、三次循环，每天约进行4~12次循环。因此，UDCA 具有独特的分布特征和很长的体内滞留时间，其体内药代动力学(pharmacokinetics, PK)过程难以用经典药代动力学模型描述[3,4]。

虽然 UDCA 在肝病治疗领域具有重要地位，但是它作为内源性药物的代表在人体具有非常复杂的代谢处置过程，仿制药研发具有极高的技术挑战。这些技术挑战不仅有来源于分子两亲性质和大规格等生物药剂学和药剂学问题，更有来源于内源性、长半衰期、高变异、准确测定多个代谢物的药代动力学问题。

基于此，本文系统整理了UDCA 人体内代谢相关的文献资料，文献资料不仅来源于学术论文，也参考了FDA 的审评报告等工业界公开的文献[5-7]资料。在此基础上，本文结合人类胆汁酸代谢研究的进展，总结了UDCA 生物等效性 (bioequivalence, BE)研究的现状，剖析了现有BE 技术指南、研究现状和关键技术挑战，并提出了相应的解决思路，期望为UDCA 仿制药研发BE 试验的技术攻关提供有价值的参考。

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UDCA 的化学结构、理化性质和剂型规格

UDCA 的化学名为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸（图1A），与CDCA 的结构差异仅在于7-羟基的立体构型。UDCA 和CDCA 均为弱酸性化合物，未解离时LogP 分别为3.0 和3.3，几乎不溶于水，解离后由于具有两亲性质而表现出独特的溶解性。日本医疗用医药品品质情报集数据显示[8]，UDCA 的pKa 为4.63，在pH 1.2 和4.0 (pKa)介质中的溶解度增加到566 μmol·L -1(222 mg·L -1)和800 μmol·L -1(314 mg·L -1)，该数据显然不符合描述溶液pH、化合物pKa 值及溶解度关系的Henderson-Hasselbalch 方程。

这是由于胆汁酸分子具有独特的两亲性质，随pH 升高羧酸侧链逐渐解离，解离后的分子具备羧酸侧链极性头及甾体骨架亲水面和疏水面的结构特征，可以自组装为多聚体，达到临界胶束浓度(CMC)时形成胶束，从而在环境pH 达到临界胶束pH (CM-pH)时溶解度急剧增加。根据FDA 批准UDCA 治疗PBC 的审评报告[5]，UDCA 和CDCA 在水中的溶解度分别为9 和27 μmol·L -1，在0.15 mol·L -1NaCl 溶液中的CMC 分别为7 和3mmol·L -1，CM-pH 分别约为8.0 和6.7，两者在CH-pH 以上溶液中的溶解度均可超过100 mmol·L -1。与UDCA 相比，GUDCA 和TUDCA 的溶解性远高于UDCA，GUDCA的pKa 和CM-pH 分别为3.9 和6.0；TUDCA 的pKa